Zahreddine chỉ huy Lữ đoàn 104 của Lực lượng Vệ binh Cộng hòa ở Douma và Harasta cùng với Chuẩn tướng Manaf Tlass trước khi ông này đào ngũ. Lữ đoàn này được lãnh đạo bởi chính Bashar al-Assad trước khi ông trở thành Tổng thống và trước đó là Basil Assad cho đến khi ông qua đời năm 1994.[13][14] Theo lời khai từ một kẻ đào ngũ cho Tổ chức Theo dõi Nhân quyền, Zahreddine đã ra lệnh đánh đập có hệ thống những người biểu tình bị bắt ở Douma trong giai đoạn khởi nghĩa dân sự của Nội chiến Syria; vì những hành động bị cáo buộc này, ông được biết đến như là "Quái vật Druze" trong phe đối lập Syria, mặc dù không có bằng chứng nào về hành vi sai trái được đưa ra.[15] [cần nguồn tốt hơn]

Khi Nội chiến Syria leo thang, Zahreddine trở thành một trong những thành viên nổi bật và cao cấp nhất của cộng đồng tôn giáo Druze ở Syria chiến đấu cho phe chính phủ. Kết quả là, ông đã bị chỉ trích rộng rãi bởi phe thân đối lập và cộng đồng phản chiến Druze:[15] Thủ lĩnh của tôn giáo Druze ở Lebanon, Walid Jumblatt, đã buộc tội ông "chiến đấu chống lại chính đồng bào của mình",[16] và ông cũng bị bêu riếu bởi một nhóm các nhà lãnh đạo tôn giáo Druze tại As-Suwayda vào tháng 2 năm 2013 với tư cách là một kẻ đáng chết, họ còn tuyên bố là phản đối việc dùng bạo lực của cả hai phía.[17] Tuy nhiên, trong số những người Druze thân chính phủ ở Syria và Israel, ông được coi là một "anh hùng" và có nhiều người theo dõi.[2][15]

[18]

Sau khi chiến dịch Aleppo (tháng 10 năm 2013)bắt đầu, Zahreddine được dự kiến ban đầu sẽ dẫn đầu một cuộc tấn công vào Anadan. Tuy nhiên, ông lại nhận được lệnh phải hỗ trợ Deir ez-Zor do cái chết của Thiếu tướng Jameh.[19] [cần nguồn tốt hơn] Trong khi ở đó, ông trở nên nổi tiếng vì thường xuyên đến tiền tuyến và tương tác với những người lính thường.[20] Vào ngày 27 tháng 11 năm 2013, khi đang chỉ huy lực lượng của mình ở quận al-Rashdiya, Zahreddine bị thương ở chân bởi một viên đạn.[19] Zahreddine và con trai của ông, Yarob, đã tới As-Suwayda vào tháng 9 năm 2015 để tham dự lễ tang của ông Wah Wahid al-Balous, một nhà lãnh đạo Druze và cũng là một nhà hoạt động phản chiến nổi tiếng.[15]

Một thời gian sau năm 2013, Zahreddine được thăng cấp từ Chuẩn tướng lên Thiếu tướng. Vào năm 2016, ông đã lãnh đạo 7.000 quân trong trận chiến chiếm lại phía đông thành phố Deir Ezzor từ ISIS.[21] Ông lãnh đạo Lữ đoàn Dù 104, lực lượng nòng cốt của hàng phòng thủ thành phố.[22] Theo một blog thân chính phủ, "Sự hiện diện đơn thuần của lữ đoàn của Issam Zahreddin là một yếu tố sĩ khí quan trọng đối với quân đội SAA. Ông nổi tiếng vì sự lãnh đạo sáng suốt trong chiến đấu và sự hiện diện liên tục trên chiến tuyến. " [23]

Vào năm 2016, ông chụp ảnh bên cạnh xác chết của các tên khủng bố ISIS dường như đã bị tra tấn và xây xát [21] hoặc là thi thể sót lại của một vụ đánh bom tự sát. [cần dẫn nguồn] Năm 2017, Zahreddine đã được thêm vào danh sách trừng phạt của Liên minh châu Âu vì vai trò của mình trong "đàn áp bạo lực đối với dân thường, kể cả trong cuộc bao vây Baba Amr vào tháng 2 năm 2012." [14][24]

Vào ngày 5 tháng 9 năm 2017, Zahreddine đã được Tổng thống Bashar Assad tưởng thưởng vì vai trò của ông tại Deir ez-Zor trong cuộc vây hãm kéo dài hơn 3 năm của thành phố bởi ISIS.[25] Ông đã dùng cơ hội này để cảm ơn các đồng minh vì đã dỡ bỏ vòng vây và nói với những người tị nạn Syria "đừng bao giờ quay trở lại", rằng "ngay cả khi nước nhà tha thứ cho các bạn, chúng tôi sẽ không bao giờ tha thứ cũng sẽ không quên đi".[26][27] Tuy nhiên, trong một tin nhắn âm thanh sau này, Zahreddine tuyên bố rằng ông chỉ nhắm vào đối tượng là những kẻ đã cầm vũ khí chống lại Quân đội Syria không nên quay lại.[28]